近日，青岛农业大学葛照嘉教授团队、广东省第二人民医院孙青原教授团队和河南省人民医院生殖中心张翠莲教授团队合作，在Nature Communications杂志发表题为Gestational diabetes mellitus causes genome hyper-methylation of oocyte via increased EZH2的研究论文，揭示了妊娠糖尿病引起子代卵子EZH2基因高表达，通过募集DNA甲基转移酶DNMT1入核介导卵母细胞高甲基化，从而造成后代代谢异常的跨代遗传效应。

妊娠糖尿病是一種常見的妊娠期疾病，主要表現爲妊娠期高血糖，不僅影響胎兒發育，成年子代患代謝性疾病、心血管疾病等慢性疾病的風險也增加。但妊娠糖尿病子代代謝紊亂高風險的機制仍不清楚。

爲了闡明妊娠糖尿病子代代謝紊亂的分子機理，該研究構建了妊娠糖尿病小鼠模型，利用免疫熒光和基因組DNA甲基化測序技術對子代卵母細胞甲基化水平進行全面分析。研究發現，妊娠糖尿病引起子代卵母細胞甲基化水平升高；CpG島甲基化水平在基因調控中發揮重要作用，該研究進一步分析發現妊娠糖尿病子代卵子中CpG島區域甲基化水平顯著升高；差異甲基化區域廣泛分布在代謝相關基因啓動子區域；靶向甲基化測序和重亞硫酸鹽測序分析證實差異甲基化能夠部分傳遞到F2代卵母細胞。這說明妊娠糖尿病引起的子代卵子甲基化改變可能在代謝紊亂中發揮重要作用。

爲了揭示妊娠糖尿病調節子代卵母細胞甲基化重建的機理，該研究利用轉錄組測序技術對卵母細胞基因表達進行分析，研究發現妊娠糖尿病引起子代卵母細胞Suz12、Ezh2等基因表達顯著升高。EZH2是PRC2複合物的催化亞單位，調節組蛋白H3K27me3，在卵泡發育過程中主要定位在細胞核。該研究利用EZH2抑制劑、基因敲低和過表達技術分析了EZH2在卵子甲基化重建中的作用，發現EZH2敲低和過表達分別引起卵子甲基化水平降低和升高；利用免疫熒光、Co-IP和基因敲低等技術發現EZH2募集DNMT1入核，調劑卵子DNA甲基化重建；當敲低妊娠糖尿病子代卵子EZH2表達後，高甲基化水平得到恢複。

綜上所述，妊娠糖尿病引起子代卵母細胞EZH2高表達，募集DNA甲基轉移酶DNMT1進入細胞核，導致卵母細胞高甲基化，從而導致子代代謝異�：涂绱z傳效應。

青岛农业大学与尊龙凯时(中国)已毕业硕士研究生郭红炎、唐守斌和李黎君为该论文共同第一作者；青岛农业大学与尊龙凯时(中国)葛照嘉教授、广东省第二人民医院生殖中心孙青原教授和河南省人民医院生殖中心张翠莲教授为该论文共同通讯作者。该研究也得到了清华大学长庚医院张蕾教授的帮助。该研究受到国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目等基金资助。

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http://www.nature.com/articles/s41467-024-55499-x?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=oa_20250103&utm_content=10.1038/s41467-024-55499-x
http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39747080/