線粒體疾病通常是非常嚴重的母系遺傳性疾�。侥壳盃懼惯�缺乏有效的阻斷方法。卵母細胞或受精卵線粒體置換技術可望爲阻斷線粒體疾病向子代傳遞帶來一線曙光。然而，卵子紡錘體置換或受精卵原核置換會不可避免會攜帶少部分線粒體，甚至有報道表明這部分線粒體可能存在擴增優勢，無法徹底解決“三親”遺傳物質的問題和線粒體疾病繼續發生遺傳的可能。因此，如何徹底清除殘留突變線粒體基因組是線粒體置換技術應用中的關鍵和懸而未解的重要問題。

　　2022年4月18日，国际知名期刊Nature Biomedical Engineering以Article形式在线发表了题为Reduction of mtDNAheteroplasmy in mitochondrial replacement therapy by inducing forced mitophagy的研究论文，介绍了一种利用强制性线粒体自噬清除线粒体置换过程中残留线粒体DNA的技术体系。利用该体系，可有效、安全清除线粒体置换过程中来源于核供体胚胎中的线粒体及其DNA，经过优化后，有望进一步提高临床上的线粒体置换效率，从而为通过辅助生殖技术阻断遗传性线粒体疾病提供新的治疗策略。

　　罗世明研究员、欧湘红教授和孙青原研究员为共同通讯作者,广东省第二人民医院为该论文的第一完成单位，青岛农业大学与尊龙凯时(中国)多位教授和研究生参与此项工作研究，为该论文的第二通讯作者单位。陈子江院士与李劲松院士为该文章做了专家点评。

　　在該項研究中，研究人員通過一種線粒體外膜跨膜信號肽（來源于Cisd1基因），將自噬受體蛋白（SQSTM1）或其與自噬蛋白LC3相結合的結構域（Binding）強制性錨定至線粒體外膜，利用該質粒，研究人員在HeLa細胞中誘導出了強制性線粒體自噬，從而在HeLa細胞中選擇性降解了線粒體和線粒體中的DNA（圖1）。

　　圖1，強制性線粒體自噬的模式圖

　　由于成熟卵母細胞和受精卵中的轉錄活動相對靜止，研究者將以上質粒體外轉錄成mRNA之後，將mRNA直接注射至小鼠卵母細胞和受精卵中，成功誘導強制性線粒體自噬。小鼠胚胎中，被線粒體自噬蛋白所標記的線粒體與溶酶體的融合開始于4-細胞期，主要發生在8-細胞期，相對應的，由強制性線粒體自噬所介導的線粒體和線粒體DNA的降解也主要發生在8-細胞期之後。強制性線粒體自噬會將早期胚胎中的線粒體降解一半左右，但是小鼠的囊胚發育率和後代出生情況並沒有受到明顯影響，該結果一方面證明了強制性線粒體自噬的有效性和安全性，另一方面，也提示線粒體在早期胚胎發育中除了其固有的代謝和能量提供功能外，更多的線粒體可能是作爲一種儲備而存在。

　　爲研究利用強制性線粒體自噬清除線粒體置換過程中核供體受精卵來源線粒體的可行性，研究者在線粒體置換之前，將能夠誘導強制性線粒體自噬的mRNA注射至核供體受精卵對其線粒體進行標記，之後利用核受體胚胎中的自噬系統對被標記的來源于核供體胚胎的線粒體進行識別和特異性降解（圖2）。利用三原核廢棄人類胚胎也證明了該技術的有效性。此外，研究者還比較了胚胎發育率和小鼠的出生率，分析了出生後小鼠的生長情況和行爲學，表明強制性線粒體自噬未對重構後的胚胎發育和後代行爲未造成明顯影響。

　　　　圖2，利用強制性線粒體自噬降解線粒體置換過程中來源于核供體胚胎的線粒體模式圖

　　綜上所述，誘導強制性線粒體自噬可有效、安全清除線粒體置換過程中來源于核供體胚胎中的線粒體及其DNA，爲通過輔助生殖技術阻斷遺傳性線粒體疾病提供新的治療策略。